Рецидивирующая ангина у взрослых

У большинства граждан вирусные респираторные инфекции верхних дыхательных путей (ака простуда) протекают как положено – проходят сами без лечения за несколько дней. Однако, некоторым все же приходится каждый раз заедать простуду антибиотиками. Не для профилактики, а по факту выраженного увеличения миндалин и их болезненности.

У этих людей рецидивирующий бактериальный тонзиллит. Несмотря на антисептические полоскания, промывания и амоксициллин с клавуланатом, при каждой простуде их миндалины загораются, как в первый раз.

Почему так? Возможно, ответ на этот вопрос дала группа немецких исследователей, опубликовавших любопытные результаты в 2010 году.

Почему вообще бактериальная инфекция рецидивирует после, казалось бы, эффективного курса антибиотиков? Дело в том, что микроорганизмы обладают прекрасной геномной пластичностью, то они легко приобретают новые наследуемые признаки и приспосабливаются к окружающей среде.

Если бы они не владели этой «технологией», то не смогли бы продержаться на Земле уже больше трех миллиардов лет и успешно колонизировать всех многоклеточных, включая человека.

Антибиотики для бактерий – это всего лишь условия окружающей среды, причем эти условия обладают селектирующим действием. Если какие-то бактерии выработали способность специфически (например, ферменты, разрушающие антибиотик) или неспецифически (формирование биопленок, колонизация толщи ткани, изменение pH вокруг себя) укрыться от действия антибиотика, то лечение этим препаратом создает для них конкурентное преимущество.  Проще говоря, антибиотики им «расчищает поляну».

Один из способов укрыться от действия антибиотиков – это спрятаться внутри клетки, эпителиальной или фагоцита, в толще ткани. Туда антибиотику попасть очень сложно, и как правило, внутриклеточная концентрация препарата сильно ниже внеклеточной.

В 2010 году в PlosOne вышла статья Andreas E. Zautner и других исследователей, описавшая роль внутриклеточной персистенции микробов в патогенезе рецидивирующего бактериального тонзиллита.

Обычно главную роль в развитии бактериального тонзиллита отводят бета-гемолитическому стрептококку группы А (GABHS) – Streptococcus pyogenes. Этот микроб отвечает за 5%-35% острых фарингитов у взрослых и известен осложнениями со стороны сердца, суставов и почек. Практически вся литература и исследования посвящены только GABHS, а остальные возбудители находятся немного в тени.

Я посмотрел рекомендации Scottish Intercollegiate Guidelines Network “Management of soar throat and indications for tonsillectomy” за 2010 год (английские национальные рекомендации), документы The European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases “Guideline for the management of acute sore throat” за 2012 (евросоюзные рекомендации) и “Tonsillitis and peritoneal abscess treatment & management” на emedicine.

Во всех документах рекомендации по антибактериальному лечению пациентов с рецидивирующей инфекцией даны только для случаев, когда заболевание вызвано стрептококком. А про остальных возбудителей ни слова. Для лечения пациентов с рецидивами, вызванными стрептококком, после применения амоксициллина-клавуланата (стандарт первой линии) рекомендуют бензатин пенициллин, цефуроксим и клиндамицин.

Но всегда ли в рецидивах виноват стрептококк?

Исследование Andreas E. Zautner показало, что совсем нет. Наоборот, его роль незначительна. А главный виновник – Staphylococcus aureus, золотистый стафилококк. Это условно-патогенная бактерия, вызывающая массу неприятных заболеваний. Она отличается хорошими адаптивными способностями и живет на коже и слизистых у значительного количества людей.

S.aureus умеет прятаться внутри различных клеток –

Это фотография из статьи Anne Sandberg из Antimicrobial agents and chemotherapy за май 2009. Несколько S.aureus снаружи и внутри нейтрофила.

Для этого S.aureus выработал несколько механизмов. После прикрепления к клетке посредством контакта с интегриновыми рецепторами, отвечающими за взаимодействие клетки с внеклеточным матриксом, происходит интернализация стафилококка, то есть его захват и перенос внутрь клетки.

Электронная микроскопия интернализации S.aureus фибробластом из статьи Franziska Agerer в Journal of Cell Science за 2005 год.

Обычно внедрение стафилококка вызывает гибель клетки, но эта бактерия научилась подавлять суицидальные попытки клетки и заставляет ее жить и служить себе защитой. Так, например, S.aureus блокирует ключевой механизм индукции апоптоза – выброс цитохрома С и активацию каспазы-3. Некоторые штаммы, выработавшие способность проникать внутрь клеток, обладают низкой вирулентностью и сниженным метаболизмом, что позволяет выживать, избегая внимания со стороны иммунной системы.

В немецком исследовании участвовали 130 пациентов (взрослых и детей) с рецидивирующими бактериальными тонзиллитами (РБТ). Исследование показало, что S.aureus высеивался более, чем у половины пациентов, причем у 17% он был единственным микробом на миндалинах.

Результаты посевов:

Золотистый стафилококк был обнаружен как снаружи клеток, так и внутри них. У двух пациентов он находился только внутри, а снаружи отсутствовал.

Когда человек с РБТ принимает антибиотик, он проводит искусственную селекцию тех бактерий, который научились выживать внутри клеток. Немецкое исследования показало, что единственным антибиотиком, который эффективно действовал на все выявленные в исследовании штаммы золотистого стафилококка, был клиндамицин.

В старых клинических исследованиях (конца 80х годов 20 века) клиндамицин продемонстрировал свою эффективность в лечении пациентов с рецидивирующими тонзиллитами, правда вызванными Streptococcus pyogenes. Однако, про этот антибиотик известно, что он хорошо накапливается внутри фагоцитов, а также активен против S.aureus.

В 2015 году в журнале Antimicrobial Agents and Chemotherapy вышла статья Florent Valour и коллег, в которой авторы описали эффективность некоторых антибиотиков в экспериментах in vitro против S.aureus, находящихся внутри культуры человеческих остеобластов.

Это электронная микроскопия S.aureus внутри остеобласта.

По их данным эффективным препаратом против внутриклеточного золотистого стафилококка оказался Офлоксацин. С остальными антибиотиками (включая клиндамицин) статистически достоверных результатов получить не удалось.

К сожалению, к офлоксацину устойчивы анаэробные бактерии, которые тоже размножаются в миндалинах у пациентов с рецидивирующим тонлизиллитом, а значит – против них нужен отдельный препарат. Из анаэробов чаще всего в РБТ участвуют Prevotella, Porphyromonas spp, P. intermedia и Fusobacterium nucleatum, но про них я сейчас не готов разговаривать.

Клиндамицин в этом отношении лучше, чем офлоксацин, поскольку он активен и против золотистого стафилококка и против анаэробов. И его рекомендуют международные эксперты для лечения пациентов с рецидивирующим стрептококковым тонзиллитом. Но пока что нет данных об его эффективности против внутриклеточного стафилококка. И у клиндамицина очень высокий риск (до 10%) опаснейшего побочного эффекта – пседомембранозного колита, угрожающего жизни. Так что самостоятельно его принимать нельзя!

Выводы

Если решите побороться с рецидивирующим тонзиллитом, то для начала попробуйте предпринять такие шаги:

1. В следующий эпизод заболевания, когда миндалины увеличатся – дойдите до частной лаборатории и сделайте посев с миндалин. Нужно, чтобы посев был сделан на золотистый стафилококк, Streptococcus pyogenes и остальных возбудителей, которых я перечислил выше в этом посте. Помимо выделения возбудителя нужно еще заказать чувствительность к антибиотикам. Это нужно сделать до первого приема антибиотиков, полоскания горла антисептическими растворами и промывания миндалин.

2. С результатами посева и чувствительности обратитесь к ЛОРу и объясните, что у вас рецидивирующий тонзиллит, но вы пока не хотите удалять миндалины. Если посев покажет S.aureus, то расскажите доктору, что возможно внутриклеточное паразитирование, и вы бы хотели попробовать избавиться от него при помощи офлоксацина или клиндамицина.

К сожалению, обещать ничего нельзя, поскольку пока мало что известно о внутриклеточных стафилококках и способах избавления от них. Тем не менее, если не хочется удалять миндалины, то специальная антибиотикотерапия – это, возможно, единственный вариант.

Альтернатива антибиотикам – удаление миндалин

После операции рецидивы крайне редки, и развиваются только в случае, когда миндалины вырастают заново. К сожалению, я ничего не могу сказать о последствиях удаления миндалин у взрослых пациентов с рецидивирующим тонзиллитом. На сайте Cochrane Library сказано, что адекватных исследований на эту тему нет.

Обратите внимание на, что удаление миндалин исключает повторный тонзиллит, но никак не уменьшает риск бактериального фарингита.

Кому удалять?

Во всех рекомендациях, которые я нашел, критерии для удаления миндалин выглядят так:

• У пациента более 6 эпизодов бактериального фарингита за год, или
• 5 эпизодов в год 2 года подряд, или
• 3 эпизода в год 3 года подряд

Что дальше?

Для ободрения скажу, что сейчас идут доклинические исследования с моноклональным анти-стафилококковым антителом, конъюгированным с антибиотиком. Комплекс проникает внутрь эндолизосомы фагоцита, и там антибиотик отсоединяется от антитела и убивает спрятавшуюся бактерию. Возможно, это со временем решит проблему с внутриклеточными стафилококками и рецидивирующими тонзиллитами.

Новые посты проще всего отслеживать по анонсам в наших пабликах ВКонтакте и Фейсбуке.